Недавний мой пост в Инстаграм (кстати, найти меня легко @revmadoctor) про применение гормонов при ревматоидном артрите вызвал огромное количество вопросов. Обратная связь — это всегда очень здорово, и я очень вам благодарна за это. Я всегда все читаю и стараюсь реагировать. К тому же, это всегда побуждает писать о том, что интересно, в первую очередь, вам. Так вот, очень много ваших вопросов так или иначе касались вопросов планирования беременности и вынашивания при ревматоидном артрите. Кстати, статья о беременности при СКВ одна из наиболее популярных на моем сайте согласно данным статистики. Вот сегодня пришло время и для ревматоидного артрита, хотя краткую статью на эту тему я уже писала.

Раньше считалось, что ревматоидный артрит обычно начинается в том возрасте, когда вопрос материнства для многих женщин уже решен, поэтому в акушерской практике данное заболевание имело всегда меньшее значение, чем, например, системная красная волчанка. Однако в последние годы прослеживается тенденция планирования беременности женщинами в более зрелом возрасте, и первородящая в 30 или даже в 35 лет уже никого не удивит, к тому же, артрит может также дебютировать в детском и подростковом возрасте.

А в данной статье мы рассмотрим следующие вопросы:

  • фертильность при РА;
  • влияние беременности на активность заболевания;
  • влияние РА на течение и исходы беременности;
  • лактация при РА;
  • контрацепция у больных РА;
  • лекарственная терапия на этапе планирования и в период беременности и при лактации.

Влияет ли ревматоидный артрит на способность зачатия ребенка? Вопрос фертильности, то есть способность к зачатию ребенка, у больных РА сравнительно мало изучен. Считается, что артрит НЕ оказывает прямого воздействия на фертильность, и репродуктивная способность у больных РА не отличается от таковой у здоровых женщин. Из факторов, способных повлиять на репродуктивную функцию у больных, особое значение придается приему отдельных лекарственных препаратов.

  • Сообщалось о развитии субфертильности (то есть снижение возможности зачать ребенка) при высокой активности заболевания и дебюте РА в детском и подростковом возрасте после длительного лечения цитотоксическими препаратами и глюкокортикоидами, способствующего возникновению ановуляторного (отсутствие менструации) и нерегулярного менструального цикла.
  • Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) также могут несколько снижать способность к зачатию, так как препятствуют развитию фолликула и влияют на функцию ресничек фаллопиевых труб.
  • Сульфасалазин снижает мужскую фертильность, вызывая олигоспермию и уменьшая подвижность сперматозоидов. Эти нарушения исчезают через 3 месяца после отмены препарата.
  • Метотрексат и циклофосфамид уменьшают продукцию спермы у мужчин, а у женщин может вызывать гибель яйцеклетки.
  • Азатиоприн, 6-меркаптопурин и циклоспорин А, по-видимому, не снижают фертильность.
  • Эффект микофенолата мофетила изучен не достаточно.
  • Инфликсимаб, по-видимому, не ухудшает фертильность.

Поскольку сопутствующая патология может оказывать влияние на репродуктивную функцию больной, нарушения фертильности можно ожидать при РА в сочетании с синдромом Шегрена («сухой» синдром) или антифосфолипидным синдромом (АФС). Так, прослежена связь синдрома Шегрена с эндометриозом, который, в свою очередь, способен влиять на фертильность.

Как влияет беременность на течение ревматоидного артрита?

Беременность всегда считалась фактором, изменяющим течение ревматических заболеваний. Первое описание высокой частоты ремиссии артрита во время беременности было дано P.S. Hench еще в 1935 г. Последующие многочисленные исследования подтвердили высокую частоту ремиссии ревматоидного артрита в период беременности и очень высокую вероятность его рецидива после родов. При этом могут уменьшаться не только признаки артрита, но и другие клинические проявления заболевания. Беременность не оказывала существенного влияния на отдаленный прогноз артрита, включая выраженность разрушения суставов и трудоспособность больных. Причины «защитного» влияния беременности на ревматоидный артрит активно изучаются. Улучшение течения заболевания при беременности связывают с гормональной перестройкой и изменениями иммунологического статуса больной. Ремиссию болезни на фоне беременности объясняют также воздействием женских гормонов на цитокины, определяющие активность заболевания.Отсутствие ремиссии и даже ухудшение течения ревматоидного артрита в период вынашивания беременности можно ожидать у больных с тяжелым вариантом заболевания и с выраженными внесуставными проявлениями болезни (поражением легких, почек, сердца и др.). Следует отметить, что у женщин с отрицательными анализами на ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), чаще наблюдалось снижение активности РА в период беременности. С окончанием беременности, по данным многочисленных исследований, у 90% больных в течение первых 3–4 месяцев после родов наблюдается обострение РА, и в этих случаях активность болезни бывает столь же высока, как и до беременности. Подобная тенденция изменения активности ревматоидного артрита прослеживается и при последующих беременностях больной. Точная причина феномена послеродового обострения ревматоидного артрита неизвестна. Полагают, что это обусловлено повышением уровня пролактина и ассоциированной с ним лактацией, поскольку пролактин является провоспалительным гормоном. Имеется противоположный взгляд: окончание беременности и связанной с ней потери иммуномодулирующих гормонов может объяснять обострение и возникновение ревматоидного артрита.

В отдельных исследованиях было продемонстрировано, что ревматоидный артрит у женщин чаще впервые проявляет себя после первой беременности и на фоне лактации. В течение 6 месяцев после родов у этих женщин тяжелое течение болезни развивается в 3–5 раз чаще, чем у не кормящих грудью матерей с ревматоидным артритом. С другой стороны, имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что наличие беременностей, ранних родов в анамнезе и более позднее становление менструации (менархе) уменьшают риск развития ревматоидного артрита. Также была обнаружена связь между выкидышами и тяжестью ревматоидного артрита: женщины хотя бы с одним выкидышем имеют более выраженные повреждения суставов.

Ревматоидный артрит и ЭКО.

В последние десятилетия все больше женщин при планировании беременности в силу различных причин вынуждены идти на искусственное оплодотворение. У больных ревматоидным артритом стимуляция овуляции, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и связанная с ними гиперстимуляция яичников, вероятно, могут способствовать снижению активности заболевания.

Как влияет ревматоидный артрит на беременность?

Беременность, протекающая без признаков активности болезни, нередко оканчивается срочными родами с рождением здорового доношенного ребенка. И это отличная тенденция! Причиной осложненного течения и исхода беременности может быть высокая активность артрита, требующая «агрессивной» терапии. У беременных с активным заболеванием чаще наблюдаются преждевременные роды (до 37-й недели), задержка внутриутробного развития плода и низкая масса тела новорожденного (<2500 г). Использование во время беременности иммуносупрессивных препаратов может повышать риск осложнений. Например, глюкокортикоиды и циклоспорин А ассоциируются с гипертензией, сахарным диабетом, задержкой внутриутробного развития плода и низкой массой тела младенца при рождении.

В последние годы все больше женщин репродуктивного возраста применяют новые иммуносупрессивные и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), и опыт их использования постепенно накапливается. Обобщенные данные позволяют заключить, что применение этих препаратов в ряде случаев сопровождается самопроизвольным выкидышем или является основанием для ее прерывания.

Как ревматоидный артрит влияет на исходы беременности?

При оценке влияния РА на исходы беременности следует подчеркнуть, что преждевременно рожденные и младенцы с низкой массой тела имеют повышенный риск перинатальной заболеваемости и смертности и больше проблем в детском возрасте. Данные о влиянии иммуносупрессантов, принимаемых во время беременности на иммунную систему младенцев крайне скудны. Большинство из них основано на исследованиях детей, матерям которых проводилось лечение по поводу трансплантации органов. В этих работах было показано, что применение иммуносупрессивной терапии во время беременности значительно подавляет иммунный ответ у потомства. Вместе с тем опубликованные данные итальянских исследователей, изучавших влияние глюкокортикоидов, аминохинолиновых препаратов, азатиоприна и циклоспорина А, применявшихся в период беременности демонстрируют отсутствие каких-либо значимых отличий исследуемых параметров при сравнении с контролем.

Лактация при ревматоидном артрите

Данные о влиянии лактации на течение ревматоидного артрита противоречивы. Полагают, что лактация повышает риск развития артрита за счет повышенной секреции пролактина. Этот риск может быть выше среди женщин, которые кормят грудью первый раз. Тем не менее эти данные сомнительны, поскольку грудное вскармливание начинается непосредственно в послеродовом периоде, когда РА обычно обостряется. Судя по результатам некоторых исследований, лактация может предотвращать развитие РА. Противоречивость полученных данных затрудняет решение вопроса о возможности грудного вскармливания у больных РА и требует проведения дальнейших исследований.

Контрацепция у больных ревматоидным артритом

Считается, что оральные контрацептивы могут предупреждать развитие тяжелых форм ревматоидного артрита. Однако K.W. Drossaers-Bakker и соавт., которые в проспективном контролируемом исследовании в течение 12 лет наблюдали 132 женщины с РА до и после начала заболевания, НЕ выявили существенного влияния оральных контрацептивов на рентгенологическую стадию поражения суставов и трудоспособность.

Лекарственная терапия у больных ревматоидным артритом при планировании, в период беременности, при лактации

Рекомендуется планировать беременность у больных ревматоидным артритом так, чтобы ее наступление приходилось на фазу ремиссии или низкой активности болезни, когда пациентка получает поддерживающую дозу НПВП и глюкокортикоидов, а также допустимые при беременности базисные препараты.

Препараты, допустимые к применению во время беременности

Основными препаратами, применяемыми для подавления активности ревматоидного артрита у беременных, остаются глюкокортикоиды и НПВП.

Глюкокортикоиды. Прием преднизолона и метилпреднизолона (метипред) в дозе ≤15 мг/сут в пересчете на преднизолон относительно безопасен, не вызывает значительных осложнений у беременной и плода. Глюкокортикоиды длительного действия (дексаметазон, бетаметазон), в отличие от преднизолона, проникают через фетоплацентарный барьер, почти не подвергаясь разрушению, поэтому их назначение должно быть ограничено теми случаями, когда требуется создание повышенной концентрации гормонов в плодной циркуляции, например, при врожденной поперечной блокаде сердца у плода. Применение гормональных препаратов в более высоких дозах ведет к нарастанию вероятности их отрицательного влияния на беременных. Гормоны могут способствовать повышению чувствительности к инфекции, развитию диабета беременных, гипертензионного синдрома и остеопороза, преждевременному вскрытию плодного пузыря. Рекомендуется ограничиваться дозой преднизолона 20–30 мг/сут.

Убедительных доказательств тератогенного эффекта (способность вызывать пороки развития плода) глюкокортикоидов у человека нет. Описаны случаи снижения функции коры надпочечников у новорожденного и явлений кушингоида.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Поскольку все НПВП являются ингибиторами циклооксигеназы-2, они должны быть отменены у больных с проблемами зачатия, так как препараты могут влиять на имплантацию эмбриона. Использование НПВП при зачатии или на ранних сроках беременности связано с повышенным риском выкидыша. Применение НПВП, вероятно, безопасно в конце I и во II триместре беременности, но их следует отменить в последнем триместре, так как они могут вызывать преждевременное закрытие артериального протока и подавлять родовую деятельность у матери. НПВП проникают через плаценту, но нет сообщений об их тератогенных эффектах.

Аминохинолиновые препараты (плаквенил, делагил). Достоверного отрицательного влияния на течение беременности и плод человека нет. Данные наблюдений младенцев от беременных с РА, СКВ, АФС и другими ревматическими заболеваниями, принимавших аминохинолиновые препараты в течение беременности, позволяют предположить, что эти препараты безопасны.

Сульфасалазин. Исследования не продемонстрировали значимого увеличения частоты врожденных пороков у детей, матери которых принимали сульфасалазин при беременности. Имеются лишь отдельные сообщения о повышении частоты развития врожденных пороков у детей (особенно мужского пола), родившихся у матерей, принимавших сульфасалазин в течение всей беременности. Отмечено, что препарат проникает через плаценту и существует потенциальная возможность развития ядерной желтухи у новорожденного. Полагают, что прием сульфасалазин в дозе ≤2 г/сут в течение беременности не представляет опасности для плода.

Азатиоприн — препарат с небольшим риском опасности преждевременных родов, низкой массы тела и желтухи новорожденного и пр., и может назначаться во время беременности, если необходимо контролировать активность заболевания.

Циклоспорин А может применяться при необходимости, его тератогенность, по-видимому, низкая, но отмечаются преждевременные роды и низкая масса тела новорожденного.

Препараты, которые отменяются при беременности

Метотрексат, лефлуномид, микофенолата мофетил – лекарства, использование которых при беременности связано с высоким риском развития врожденных дефектов у плода. Описывался так называемый «метотрексатный синдром» у потомства женщин, принимавших метотрексат для лечения опухоли или для прерывания беременности. Он характеризуется аномалиями развития скелета (черепа и конечностей), микроцефалией и гидроцефалией. Но онкологические пациенты обычно принимают метотрексат в более высоких дозах, чем больные ревматоидным артритом. Больные должны быть предупреждены о недопустимости приема этих препаратов при зачатии и беременности. Они отменяются не менее чем за 3 МЕСЯЦА до зачатия, а пациентам, получающим лефлунамид, может потребоваться проведение процедуры «отмывания» препаратом холестирамин.

Циклофосфамид, хлорамбуцил и прочие алкилирующие производные НЕ используются во время беременности, поскольку они приводят к выкидышам и уродствам плода (аномалиям скелета, расщеплению неба, порокам развития центральной нервной и мочевыделительной систем).

Д-пеницилламин ассоциируется со случаями патологических изменений кожи и соединительной ткани у новорожденного и должен отменяться в течение беременности.

Ингибиторы фактора некроза опухоли α. Нет достаточных сведений о безопасности этих препаратов при беременности, поэтому они не рекомендуются беременным и кормящим женщинам.

Применение антиревматических препаратов при грудном вскармливании

Частое обострение ревматоидного артрита в первые 3–9 мес после родов обусловливает необходимость адекватной терапии в течение лактации. Эффективный контроль заболевания является важным для обеспечения матери возможности ухода за новорожденным. При этом важность грудного вскармливания младенцев трудно переоценить. Лечение кормящих матерей сопряжено с опасностью передачи младенцу лекарственного препарата. Однако в большинстве случаев влияние антиревматических лекарств на детей, находящихся на естественном вскармливании, не изучалось, и данные об отдаленных эффектах терапии на последующее развитие и поведение детей недостаточны.

Лекарства, назначение которых в период лактации считается безопасным

При послеродовом обострении кормящим матерям могут быть назначены глюкокортикоиды, НПВП, парацетамол. При необходимости иммуносупрессивной терапии используются аминохинолиновые препараты и сульфасалазин.

Глюкокортикоиды. Пик содержания преднизолона в молоке отмечается через 2 ч после его приема с быстрым последующим падением. Поскольку дети получают менее 0,1% общей материнской дозы преднизолона, обычно никаких побочных реакций не наблюдается, даже при высокой дозе препарата у матери. Нет четких данных о применении дексаметазона и бетаметазона у лактирующих женщин.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Только малое количество НПВП обнаруживается в молоке, в частности, есть данные о низком содержании в молоке индометацина, напроксена, ибупрофена, пироксикама, диклофенака, кеторола, целекоксиба и парацетамола. Препараты с длительным периодом полувыведения, такие как пироксикам, не рекомендуются при лактации. Тем не менее большинство НПВП совместимы с грудным вскармливанием. Для уменьшения числа возможных НР следует принимать НПВП во время или сразу после кормления грудью. Часто предпочтение отдается ибупрофену из-за его очень низких концентраций в молоке, короткого периода полувыведения, допустимого использования препарата у младенцев в дозах, значительно превышающих его содержание в грудном молоке.

Аминохинолиновые препараты. Проникновение плаквенила в грудное молоко было исследовано у 4 женщин, получавших его по 200–400 мг/сут. Концентрация лекарства достигала максимума через 2 ч после приема и снижалась через 9 ч. Действие ежедневного приема плаквенила кормящей матерью было изучено у 19 детей, находящихся на грудном вскармливании. Никакой побочных явлений в течение 12 мес наблюдения не было выявлено. Это позволило заключить, что польза грудного вскармливания перевешивает риск, связанный с наличием небольших доз плаквенила в молоке, несмотря на медленное выведение препарата и возможный накопительный эффект.

Сульфасалазин. Обычно сульфасалазин либо не обнаруживается в молоке, либо имееется в незначительном количестве. Однако имеется описание трехмесячного здорового младенца, получавшего исключительно грудное молоко от матери, принимавшей сульфасалазин. У ребенка развилась диарея с кровью. Таким образом, хотя препарат совместим с грудным кормлением, необходимо соблюдать осторожность.

Лекарства с потенциальным (но недоказанным!) риском для грудного вскармливания

Терапия метотрексатом, азатиоприном и циклоспорином А в течение грудного вскармливания проблематична из-за существующего риска угнетения иммунной системы, задержки роста и возможного развития опухолей у детей. Однако доказательных исследований в настоящее время нет, поэтому, если женщина принимает решение о кормлении ребенка грудью, она должна быть информирована о возможных осложнениях, а дети этих матерей требуют наблюдения.

Алгоритм ведения беременных с ревматоидным артритом

  1. При стойкой ремиссии с отсутствием проявлений болезни лечение не проводится!
  2. При низкой степени активности (боли в суставах, артрит 1-2 суставов) можно рекомендовать парацетамол 1–4 г/сут и НПВП. НПВП следует отменить на 30–32-й неделе беременности.
  3. При полиартрите (умеренная степень активности) назначентся преднизолон 10–20 мг/сут/гидроксихлорохин/сульфасалазин.
  4. При высокой степени активности или даже обострении болезни (полиартрит с внесуставными проявлениями)  назначают преднизолон 20–60 мг/сут/сульфасалазин/Ингибиторы ФНО-α. Ингибиторы ФНОα назначают только в случаях неэффективности другой терапии и отменяют на 30-й неделе беременности.

Выводы. Обобщая данные исследований по ведению беременных женщин и кормящих матерей, можно сформулировать следующие рекомендации:

  1. Наступление и вынашивание беременности у больных РА могут быть рекомендованы при клинической ремиссии или низкой активности болезни.
  2. Диспансерное наблюдение предусматривает осмотр беременной с РА не реже одного раза в триместр и после родоразрешения (более часто при активном заболевании).
  3. Наличие АФС или отдельных его симптомов у больных РА требует проведения повторных исследований на антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, антитела к β2-гликопротеину I и волчаночный антикоагулянт) на этапе планирования и во время беременности с целью своевременной коррекции терапии.
  4. При обострении заболевания терапия усиливается до адекватной степени активности РА, по показаниям больная госпитализируется. При назначении лекарственной терапии беременной соблюдают основной принцип: спектр применяемых препаратов и их дозировка должны быть необходимыми и достаточными для: а) подавления активности заболевания и обеспечения успешного развития беременности, течения родов и послеродового периода и б) минимального действия на эмбрион, плод и новорожденного.
  5. Вопрос о способе родоразрешения и прерывании беременности, как и возможности грудного вскармливания младенца, решается индивидуально. Показанием для проведения кесарева сечения у больных РА может быть поражение тазобедренных и коленных суставов с выраженным нарушением их функции.
  6. Наблюдение беременных должно осуществляться совместно ревматологом, акушером-гинекологом и неонатологом.